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北京基因組研究所承擔了973、科技攻關、863、自然科學基金和院知識創(chuàng)新工程等國家和中國科學院的重大科研任務，取得了令人矚目的成就，如參與完成了國際人類基因組單體型圖計劃，獨立完成了“中國超級雜交水稻基因組計劃”、家蠶基因組計劃及家雞基因多態(tài)性圖譜等一系列重大科學項目，率先在國內完成SARS病毒的基因組測序及診斷試劑研制等?；蚪M學對生物醫(yī)學、農學、藥學、環(huán)境科學的影響將會極為深遠。北京基因組研究所也將在這樣一個大背景下發(fā)揮更大的作用，爭取成為一個世界著名的研究機構并作為國際基因組學的領導者。
顯微鏡：游戲打開的一扇大門
基因王國
2013年11月19日
生物課上，一臺顯微鏡、一片菜葉子加上一只青蛙或者鯽魚，一場生物顯微解剖課開場了。各自不免興奮，顯微鏡是多么神奇的一個東西！它讓我們能夠看到流淌江水中的各種微生物，能夠知曉細胞內形形色色的細胞器，能夠區(qū)分出猩猩有24對染色體而人卻只有23對。&這都要歸功于16世紀一個叫Zacharias Jansen的荷蘭人，我們不清楚他如何想到將兩個鏡片疊在一起并放在管子的兩頭，但是這個奇怪想法催生出的工具，卻能夠在壓縮最小的時候放大3倍，拉到最長時可以放大達到10倍。他在孩童時期的嘻哈把玩，將我們帶進了令人瞠目結舌的微觀世界。& 玩出來的顯微鏡&很奇怪，做出顯微鏡的第一人不是生物學家，而是一個觀星的人——現代物理學與天文學之父伽利略。1609年，在聽說了這個孩子的發(fā)明后，他不僅研究明白了這些鏡片在一起能夠放大很多倍的原理，還制造出了一臺更為精密的工具，并將其命名為occhiolino（也被稱為little eye）。從此，現代意義上的顯微鏡走進人們的視野。&然而，顯微鏡真正發(fā)展成為一個學科，成為窺視微觀世界的獨門兵器，還是要等到17世紀六、七十年代。列文虎克，這個出生于1632年的荷蘭小伙子，在稚嫩的年紀就不得不面對父親的去世，被迫來到阿姆斯特丹的一家干貨商店當學徒，在那里他接觸到放大鏡，產生極大的興趣。閑暇之余，他便耐心地磨起了自己的鏡片?；蛟S是太無聊，或許是太好玩，他一生中竟然磨制了400多個透鏡，放大倍數竟然可以達到300倍！利用自制的顯微鏡，列文虎克為我們展現了一個全新的微觀世界，他第一個發(fā)現并描繪了細菌，展現了一滴水中的世界，準確地描述了紅細胞，證明了馬爾皮基推測的毛細血管層是真實存在的，他成為了微生物學的奠基人。&與列文虎克同期的，還有一個叫做羅伯特？胡克，被稱為“倫敦的萊奧納多？達？芬奇”的英國博物學家。你說對了，“胡克定律”就是以他名字命名的。他不僅提出了彈性材料的胡克定律，萬有引力的平方反比關系，設計了真空泵，還利用自制的顯微鏡發(fā)現了軟木中的“小室”，并將“cell”一詞深深地刻進了現代人的腦海中。從此，顯微鏡的發(fā)展進入了快車道，出現了形式多樣、擁有不同功能的各色顯微鏡。& 光學顯微鏡&燈泡的發(fā)明讓那些狂熱的顯微鏡粉絲們欣喜不已，終于可以在晚上也可以使用高倍鏡片來觸摸微觀世界了。但是當他們將光源經聚光鏡投射在被檢樣本上后，卻發(fā)現在視野中除了有那些小東西，竟然還發(fā)現了燈絲的影像。直到1893年，一個叫柯勒的年輕人，發(fā)明了二次成像技術，成功地將熱焦點落在了被檢樣本之外，不僅光線均勻了，而且也不會損傷樣本。這種被稱為柯勒照明的光源系統(tǒng)，成為了現代光學顯微鏡的關鍵部件。&顯微鏡的變革，也使細胞學迎來了最為輝煌的發(fā)展時期。細胞器、染色體等細胞染色方法的出現，使人們對于細胞這一生命最基本單位有了相當深入的認識。但是，染色畢竟影響甚至殺死了細胞，跟一堆死細胞玩真是太沒意思了！直到20世紀二、三十年代，弗里茨？澤爾尼克在研究衍射光柵的時候，發(fā)明了相差顯微技術，這一情況才被徹底改變。&再后來，出現了各種形形色色的顯微鏡，按照設計方式的不同，有正立的、倒立的，還有解剖顯微鏡，按照目鏡的個數，有單目鏡的、雙目鏡的，還有直接數碼相機采集圖像的，有使用偏振光作光源的，還有不將光直接射入樣本的暗視野顯微鏡，還有選定特定波長的光波照射樣本，以產生熒光的熒光顯微鏡。& 瓶頸所在&十八世紀，光學顯微鏡的放大倍數已經可以達到1 000倍，直到現在人們也只能將其提高到1 600倍左右這個極限了。不是因為技術不夠，而是因為顯微鏡的最大分辨率受到光源波長的限制。&光在傳播途徑中，如果碰到的障礙物或者小孔的尺寸遠大于光的波長時，就會被反射回去或者穿透過去，可以看作是沿直線傳播。但是當物體尺寸與光波差不多甚至還要小的時候，光波就會發(fā)生衍射現象并繞過去。不論我們怎樣磨鏡片，或者使用油鏡來提高清晰度，顯微鏡的分辨率最多也只能達到光波長的一半。而我們肉眼通常能感知的可見光，波長范圍在0.39 m ~0.76 m，即便使用0.39 m左右的紫外光，理想狀況下，也就能達到0.2 m的分辨率。所以，要想提高分辨率，只能改變光源，并且改用儀器來探測放大的圖像。& 新時代的驕子&當人們意識到用光學顯微鏡看不到原子般細微的物質，那么就會想法進一步提高顯微鏡的分辨率，別的辦法行不通，那就只能尋找比光波波長還短的光源。還有哪些波的波長比光波還短？當然是電子。注意，是電子，不是家里電線中220 V的電……&1924年，德布羅意提出了波粒二象性的假說，根據這一假說，電子也會具有干涉和衍射等波動現象，這被后來的電子衍射試驗所證實。接著漢斯？布什又開創(chuàng)了電磁透鏡的理論。這些使人們產生了制作顯微鏡的新想法：為什么不用具有波動性的電子做“光源”，再用電磁透鏡來放大呢？于是，1932年德國工程師恩斯特？魯斯卡和馬克斯？克諾爾制造出了第一臺透視電子顯微鏡，這是近代電子顯微鏡的先導，魯斯卡也因此獲得了1986年度的諾貝爾物理獎。&電子顯微鏡有著與光學顯微鏡相似的成像原理，它的神奇之處在于用電子束代替光源，而電磁場也化身成了透鏡：高速的電子束在真空通道中穿越聚光鏡再透過樣品，帶著樣品內部的結構信息投射在熒光屏板上，最終轉化成可見光影像。另外，由于電子束的穿透力很弱，用于電子顯微鏡的標本，需要用超薄切片機制成厚50納米左右的超薄切片，稍微厚一點，電子就可能做無用功。如果給飛奔的電子再來一馬鞭，電子顯微鏡的放大倍數最高可達近百萬倍，分辨率可以達到納米級（10-9 m）。&用電子束代替光看起來已經是一個反常規(guī)的奇妙主意，但讓人想不到的還在后面。1983年，IBM公司蘇黎世實驗室的兩位科學家格爾德？賓寧和海因里希？羅雷爾，發(fā)明了掃描隧道顯微鏡，這是一種利用量子理論中的隧道效應探測物質表面結構的儀器。這種顯微鏡比電子顯微鏡更激進，它的出現完全拋開了傳統(tǒng)顯微鏡的概念。&最神奇的是，掃描隧道顯微鏡沒有鏡頭！沒有鏡頭也敢叫“顯微鏡”？沒錯，這不是山寨的時候出了問題，它原原本本就是這么設計的。掃描隧道顯微鏡依靠“隧道效應”進行工作，如同一根唱針掃過一張唱片。一根有著原子般大小的探針慢慢通過被分析的物體，當探針距離物體表面很近時（大約在納米級的距離），電子會穿過物體與探針之間的空隙，形成一股微弱的電流。如果探針與物體的距離發(fā)生變化，這股電流也會相應改變，通過測量電流我們就能知道物體表面的形狀。所以，當電流經過一個原子，便能極其細致地描繪出它的輪廓，通過繪出電流量的波動，我們就可以得到單個原子的美麗圖片。&電子顯微鏡的出現，“神馬”細菌、病毒、DNA、蛋白質大分子、原子核、電子云啥的，都得規(guī)規(guī)矩矩老實聽話，要不，來探針下現個原形？& 未知的微觀世界&對人來說，安全電壓是36 V，可是對于電子顯微鏡下的觀測樣品，其接收到的輻射劑量等同于10萬噸當量的氫彈在30米遠處爆炸的輻射量！當生物標本暴露于電子束中時，細胞結構和化學鍵將迅速崩潰，所以電子顯微鏡雖然精妙卻無法用于活細胞的觀察。&麻省理工大學Mehmet教授的研究小組提出，通過使用量子力學的測量技術可以讓電子束被約束起來，在稍遠的距離感應被觀察的物體，一次掃描樣品的一個像素，并將這些像素組合起來拼出整個樣品的圖像，從而避免損壞實驗樣品。倘若研究成功，它可以使研究人員看到分子在活體細胞內的活動，比如酶在活細胞中的功能或是DNA的復制過程，用以揭示生命和物質的基本問題。&看電影，你一定希望看到3D的畫面。同樣的，長期的2D顯微鏡成像，也讓人們感到審美疲勞，于是3D圖像技術如雨后春筍般發(fā)展起來。共聚焦顯微鏡已經能夠通過移動透鏡系統(tǒng)對一個半透明的物體進行三維掃描，通過計算機系統(tǒng)的輔助，對實驗材料從外觀到內在、從靜態(tài)到動態(tài)、從形態(tài)到功能進行觀察。&同時，隨著數碼攝影技術、信息技術和自動化技術的革新，顯微鏡的外觀、舒適性、自動化程度以及方便性都在提高。例如近幾年的大屏幕倒置顯微鏡，直接通過液晶顯示器來觀察，研究細胞結構就像在電腦上看電影，大大減輕了顯微鏡觀察時的疲勞，也避免科研人員重蹈因為長期觀察顯微鏡而落下頸椎病的覆轍。再比如實現自動化遠程操作的顯微鏡，能夠自動轉換物鏡，自動對焦，在臨床醫(yī)學上可以作為遠程醫(yī)療的有效手段，進行專家遠程會診和異地病理資源共享。想一想，那時候看病就跟上網聊天一樣方便，這樣的未來更值得期待。&？ ？ ？？